La recherche avance
Dix ans depuis le Ice Bucket Challenge :
quelles avancées ?
Par Débora Lanznaster, Cédric Raoul et Pierre-François Pradat
En 2024, nous célébrons les dix ans du Ice Bucket Challenge. Un défi, qui, à première vue, peut sembler ludique, mais qui a pourtant permis de mettre la lumière sur une maladie jusque-là vécue dans l’ombre.
Le défi était simple : les participants devaient se verser des seaux d’eau glacée sur la tête, se filmer et convier leur entourage à en faire de même. L’onde s’est propagée à un tel point que des millions de personnes, et notamment de nombreuses célébrités, à travers le monde, y ont pris part. L’objectif ? Collecter des fonds pour la recherche sur la sclérose latérale amyotrophique (SLA), aussi connue sous le nom de maladie de Charcot. Quant à la symbolique du seau d’eau glacé, elle signifiait le choc éprouvé par les patients et leurs familles à l’annonce du diagnostic.
À la suite du défi, les participants faisaient des dons à l’association américaine, mais aussi aux associations européennes en lien avec la SLA. Le Ice Bucket Challenge a ainsi permis de lever plus de… 100 millions d’euros, directement investis dans la recherche !
En outre, cet événement a contribué à sensibiliser le grand public à la maladie et a entraîné une augmentation significative des dons pour la recherche sur la SLA les années suivantes. Ce financement important, et sans précédent, a rendu possible des avancées scientifiques remarquables.
Qu’est-ce que c’est la SLA ?
Maladie neurodégénérative, elle entraîne une perte progressive des motoneurones. Les personnes qui en sont atteintes perdent progressivement leur capacité de bouger, de manger, de parler et de respirer. Leur espérance de vie est réduite à trois ans en moyenne.
Grâce à l’Ice Bucket Challenge, la compréhension de la SLA et de ses causes a beaucoup avancé. En effet, depuis 2014, l’identification de plusieurs mécanismes pathologiques et de mutations génétiques liées à la maladie, le développement de biomarqueurs fiables pour améliorer le diagnostic de la SLA et des nouvelles thérapies prometteuses ont vu le jour. Voici quelques exemples de ces avancées qui donnent de l’espoir aux chercheurs mais surtout aux personnes atteintes de SLA !
Une meilleure compréhension des causes de la SLA
Aujourd’hui, nous connaissons près d’une cinquantaine de gènes impliqués dans la maladie.
Dès 2014, nous avons identifié 13 gènes parmi les causes de SLA génétique : tuba4a, chchd10, matr3, hnrnpa2b1, vrk1, tbk1, gle1, nek1, ccnf, tia1, anxa11, kif5a, glt8d1. Cela permet de comprendre les mécanismes moléculaires liés à la SLA et éventuellement de les cibler pour le développement d’une thérapie génique !
Les gènes les plus fréquemment impliqués dans la SLA sont : C9ORF72, SOD1, TARDPB et FUS.
Ensuite, le TBK1, identifié, pour la première fois, en 2015. Les mutations de ce gène sont retrouvées chez quelque 3 % des cas de SLA familiale et 1 % des cas sporadiques.
Aujourd’hui, une centaine de variants (ou mutations différentes) du gène TBK1 ont déjà été identifiés comme causes de la SLA. Ce gène code pour la protéine également appelée TBK1, qui joue un rôle dans l’inflammation et l’autophagie (un système de recyclage/ménage dans les cellules) – deux processus bien reconnus comme impliqués dans la SLA. La majorité des variants de TBK1 liés à la SLA entraînent une diminution de la quantité d’ARN messager et de la protéine TBK1, ce qui affecte ses fonctions cellulaires.
Les avancés scientifiques et technologiques permettent de progresser dans l’identification des gènes impliqués dans la SLA. L’application de techniques à haut rendement, comme le séquençage du génome entier, favorisera l’identification de nouveaux gènes et variants qui pourraient échapper aux tests classiques. Ces technologies permettent également de détecter plusieurs mutations de différents gènes simultanément chez un seul patient, et contribuent à dresser un tableau génétique des cas de SLA au sein des différentes populations.
Plus de moyens pour le diagnostic et le pronostic
Actuellement, en France, le délai entre le début des symptômes et le diagnostic de la SLA est d’environ neuf mois. Plusieurs examens cliniques sont nécessaires pour établir avec certitude ce diagnostic. Ce long délai, mal vécu par le patient et son entourage, est en partie causé par le manque de biomarqueurs pour la SLA.
La recherche a beaucoup progressé dans ce domaine et, aujourd’hui, le taux de neurofilaments est considéré comme un marqueur fiable du début de la SLA. Il s’agit de protéines composantes des prolongements neuronaux, les axones, qui dégénèrent dans la SLA. Des études solides, qui ont suivi le taux de neurofilaments chez les personnes à risque de développer une SLA, ont montré une augmentation significative des neurofilaments dans le liquide céphalo-rachidien ainsi que dans le sang juste avant l’apparition des symptômes moteurs. Elles ont par ailleurs révélé que le taux de neurofilaments est un indicateur de la progression de la maladie : plus le taux est élevé, plus la maladie progresse rapidement.
L’avancée des techniques d’imagerie, comme l’IRM, permet d’améliorer le diagnostic et l’établissement du pronostic des patients atteints de SLA. Le raffinement de la technique et des analyses des données obtenues par cet examen permet d’évaluer les zones importantes du système nerveux central touchées par la maladie telles que le tronc cérébral et la moelle épinière. Une diminution du volume ou du diamètre de ces zones, révélée par les analyses d’IRM, complète les examens cliniques pour établir le diagnostic. De plus en plus d’études démontrent que ces analyses peuvent être utilisées pour établir le pronostic des personnes atteintes de SLA. L’amélioration du pronostic permet d’améliorer la prise en charge des patients, et d’avoir ainsi un impact positif sur la qualité de vie des patients atteints de SLA.
Plus d’options de traitements pour les patients
Depuis le Ice Bucket Challenge, les investissements dans la recherche sur la SLA ont pris un nouvel élan, notamment dans le domaine des traitements.
Jusqu’en 2017, seul le Riluzole était approuvé mondialement pour le traitement de la maladie, toutefois son efficacité demeure insatisfaisante. Depuis, l’Edaravone a été approuvé aux États-Unis, au Canada, au Japon et en Suisse, même si son efficacité reste limitée. Les dernières années ont vu des changements importants : un nouveau traitement, le Qalsody, a obtenu l’approbation de la Food and Drug Administration aux États-Unis et est en cours de mise sur le marché en Europe. En France, il est disponible pour les patients grâce à un accès dérogatoire.
L’année 2017 a vu l’arrivée de Qalsody (ou Tofersen) pour le traitement des personnes atteintes de SLA causée par des mutations du gène SOD1. Tofersen est un oligonucléotide antisens qui se lie à l’ARN messager produit à partir de la lecture du gène SOD1 et qui empêche la production de la protéine correspondante (SOD1). Chez les porteurs d’une mutation SOD1, la protéine mutée ne parvient pas à exercer ses fonctions et s’agrège dans les cellules – ce qu’entraîne la mort des motoneurones dans la SLA. Cette thérapie antisens est pleine d’espoir, car la majorité des patients ayant reçu Qalsody lors des essais cliniques ont constaté une stabilisation de la progression des symptômes moteurs. Certains ont même présenté une régression des symptômes, une première dans la SLA !
Le développement de Qalsody est un bel exemple du temps nécessaire pour mettre au point un traitement : la technologie des oligonucléotides antisens ciblant SOD1 a commencé à être étudiée en 2004. Il faut donc environ vingt ans et des millions de dollars investis dans la recherche pour parvenir à un traitement vraiment porteur d’espoir.
Et le futur ?
L’augmentation de la connaissance sur la SLA et l’investissement en recherche devraient nous permettre, dans un futur proche, de mieux comprendre la chaîne d’événements pathologiques qui aboutit à la perte des motoneurones. Cela ouvrira la voie au développement de traitements prometteurs pour tous les cas de SLA, génétiques ou non. L’établissement et l’application clinique de plusieurs biomarqueurs (cliniques, biologiques et d’imagerie) accéléreront le diagnostic de la maladie.
Le futur est porteur d’espoir. Donnons les moyens à la recherche d’aller encore plus vite !